Bâle, le 11 mai 2011 - Swissmedic, l'Institut suisse des produits thérapeutiques, vient d'autoriser Votubia® (évérolimus) comprimés* pour le traitement de patients de trois ans et plus atteints d'un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse (STB) chez lesquels la chirurgie n'est pas une option adaptée. Votubia® est le premier médicament autorisé en Suisse pour traiter ces patients, qui sont, pour la plupart, des enfants et des adolescents [1],[2]. Aux Etats-Unis, l'évérolimus est autorisé chez les patients atteints d'un SEGA sous la marque Afinitor® comprimés[5].
La sclérose tubéreuse est une maladie génétique qui peut entraîner le développement de tumeurs bénignes dans les organes vitaux et toucher différentes parties du corps, le plus souvent le cerveau[6],[7]. Les manifestations de la STB sont variables en fonction du système et des organes touchés[6]. Les SEGA, tumeurs bénignes du cerveau, touchent jusqu'à 20 % des patients atteints d'une STB et peuvent provoquer une grande diversité de troubles, notamment des crises épileptiques, des oedèmes cérébraux, des retards de développement et des lésions cutanées[4],[8]. Avant cette autorisation, la chirurgie était l'unique option thérapeutique pour les patients suisses présentant des SEGA en croissance associés à une STB[4].
L'autorisation est fondée sur une étude de phase II prospective ouverte à un seul bras incluant 28 patients. Les résultats ont montré que 75% des patients (21 sur 28) ont présenté une réduction d'au moins 30% de la taille de leur plus grand SEGA, et 32% (9 sur 28) une réduction d'au moins 50% à six mois par rapport à l'inclusion. Parmi les 16 patients sujets à des crises épileptiques au début de l'étude, neuf ont expérimenté des baisses dans la fréquence des crises épileptiques, six n'ont rapporté aucun changement et un a connu une augmentation à six mois par rapport à l'inclusion. Les angiofibromes faciaux (élevures cutanées rouges) se sont améliorés chez 87 % des patients (13 patients sur 15 évalués) entre l'inclusion et le sixième mois[3].
«L'autorisation accordée à Votubia® est significative pour les enfants et les adultes atteints d'un SEGA associé à une sclérose tubéreuse qui, jusque-là, n'avaient accès qu'à des options thérapeutiques limitées, a déclaré Hervé Hoppenot, Président de Novartis Oncologie. Ce jalon représente notre première autorisation en Europe pour Votubia®, et souligne notre engagement à aider les patients partout dans le monde pour améliorer la prise en charge de cette maladie difficile à traiter ».
L'évérolimus cible la voie mTOR, une protéine qui joue un important rôle de régulateur dans la division des cellules tumorales, l'angiogenèse et le métabolisme cellulaire [9]. La sclérose tubéreuse est causée par des mutations des gènes TSC1 et TSC2 [6]. En cas d'anomalies de ces gènes, l'activité de mTOR est augmentée, ce qui peut provoquer une croissance et une prolifération de cellules tumorales incontrôlées, une angiogenèse et une altération du métabolisme cellulaire, à l'origine de la formation de tumeurs bénignes dans tout le corps, dont le cerveau [4]. En inhibant l'activité de mTOR dans cette voie, l'évérolimus peut réduire la prolifération cellulaire, l'angiogenèse et l'absorption du glucose liées aux SEGA associés à une STB[4].
Des autorisations ont été accordées pour cette indication dans cinq pays, dont les Etats-Unis, le Brésil, le Guatemala et les Philippines. Des demandes sont en cours d'examen à l'Agence européenne des médicaments (EMA) et dans d'autres agences de réglementation internationales.
La sclérose tubéreuse touche environ un à deux millions de personnes dans le monde [6]. En Europe, sa prévalence dans la population générale est estimée à presque neuf cas sur 100 000[10]. Les SEGA se développent chez jusqu'à 20 % des patients atteints d'une STB[8].
A propos de l'étude de phase IIAu cours d'une étude prospective ouverte à un seul bras, 28 patients d'au moins trois ans (âge médian = 11, patients âgés de 3 à 34 ans), chez lesquels une croissance de SEGA était démontrée, ont initialement reçu de l'évérolimus par voie orale à raison d'une dose de 3 mg/m² une fois par jour ou une fois tous les deux jours. Au total, 16 patients sur 28 ont été traités par Votubia® pendant au moins 21 mois[3].
Dans l'étude, 75 % des patients (21 sur 28) ont présenté une réduction d'au moins 30 % de la taille de leur plus grand SEGA, et 32 % (9 sur 28) une réduction d'au moins 50 % à six mois par rapport à l'inclusion[3].
Parmi les 16 patients sujets à des crises épileptiques au début de l'étude et pour lesquels des électroencéphalogrammes (EEG) vidéo sur 24 heures étaient disponibles, neuf ont expérimenté des baisses dans la fréquence des crises, six n'ont rapporté aucun changement et un a connu une augmentation à six mois par rapport à l'inclusion. Les angiofibromes faciaux se sont améliorés chez 87 % des patients (13 patients évalués sur 15) entre l'inclusion et le sixième mois. Aucun des patients n'a développé de nouveaux symptômes de pression intracrânienne ni d'augmentation de l'hydrocéphalie (oedème cérébral). Aucun patient n'a subi de chirurgie[3].
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence >=30 %) au cours de l'essai prospectif ouvert à un seul bras étaient des lésions buccales, des infections des voies respiratoires supérieures, une sinusite, des otites médianes et de la fièvre[3]. Toutefois, la fiabilité de la fréquence des réactions indésirables et des anomalies des paramètres de laboratoire rapportée dans cet essai est limitée en raison du faible nombre de patients inclus.
Toutes les données de l'étude soumise à Swissmedic sont fondées sur la date limite du 9 décembre 2009.
A propos de l'évérolimusVotubia® (évérolimus) comprimés est autorisé en Suisse pour le traitement de patients à partir de trois ans atteints d'un SEGA associé à une sclérose tubéreuse (STB) chez lesquels l'option chirurgicale n'est pas adaptée. Si l'évérolimus obtient une autorisation dans l'UE, il sera également commercialisé sous la marque Votubia®. Aux Etats-Unis, Afinitor® (évérolimus) comprimés est autorisé pour traiter les patients atteints d'un SEGA associé à une sclérose tubéreuse qui nécessitent une intervention thérapeutique mais ne sont pas candidats à une exérèse chirurgicale. L'efficacité de l'évérolimus est fondée sur une analyse du changement du volume du SEGA. Aucun bénéfice clinique, notamment une amélioration des symptômes associés à la maladie ou une augmentation de la survie globale, n'a été démontré.
Afinitor® est autorisé au sein de l'Union Européenne (UE) pour le traitement de patients atteints d'un carcinome des cellules rénales (CCR) avancé ayant progressé pendant ou après une thérapie ciblée anti-VEGF (vascular endothelial growth factor), ainsi qu'aux Etats-Unis pour le traitement de patients atteints d'un CCR avancé en échec à un traitement par sunitinib ou sorafénib.
Dans l'UE, l'évérolimus est disponible dans différents dosages sous le nom de marque Certican® pour des indications non oncologiques, pour la prévention du rejet d'organes à la suite d'une transplantation rénale ou cardiaque. Aux Etats-Unis, l'évérolimus est disponible en différents dosages sous le nom de marque Zortress® pour la prévention du rejet d'organes chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une greffe rénale.
L'évérolimus fait l'objet d'une licence exclusive accordée à Abbott et d'une sous-licence à Boston Scientific pour les stents à libération de principe actif.
Toutes les indications ne sont pas disponibles dans tous les pays. Compte tenu de l'incertitude des essais cliniques, aucune garantie ne peut être donnée quant à la disponibilité commerciale de l'évérolimus pour le traitement des SEGA ailleurs dans le monde.
Informations de sécurité importantes concernant Votubia®/Afinitor®Votubia® peut entraîner la survenue d'effets indésirables graves, notamment des problèmes pulmonaires ou respiratoires, des infections et une insuffisance rénale qui peuvent être fatals. Des aphtes et des lésions buccales sont fréquents. Votubia® peut influer sur l'hémogramme, la fonction rénale et hépatique, la glycémie et la cholestérolémie. Votubia® peut entraîner une toxicité foetale chez les femmes enceintes. Les femmes sous Votubia® ne doivent pas allaiter.
Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence >= 15 %) sont : aphtes, éruption cutanée, diarrhée, fatigue, dermatite acnéiforme, infections, faiblesse, nausée, oedème périphérique, baisse de l'appétit, céphalées, pneumopathie, goût anormal, épistaxis, inflammation des muqueuses, perte de poids et vomissements. Les réactions indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquentes (incidence >= 2 %) sont : aphtes, fatigue, leucopénie, diarrhée, infections, pneumopathie et diabète sucré. Des cas de réactivation d'une hépatite B et d'embolie pulmonaire ont été rapportés.
DéchargeLe présent document fait part de prévisions impliquant des risques connus et inconnus, des incertitudes ainsi que d'autres facteurs qui pourraient rendre les résultats réels matériellement différents des résultats futurs, des performances ou des réalisations annoncées ou impliquées dans de telles déclarations. Certains risques associés à ces déclarations sont résumés dans la version anglaise de ce communiqué, ainsi que dans le formulaire 20-F de Novartis AG, le plus récent formulaire soumis à la Securities and Exchange Commission (SEC) (autorité de régulation des marchés financiers des Etats-Unis). Le lecteur est invité à lire attentivement ces résumés.
A propos de NovartisNovartis propose des solutions thérapeutiques destinées à répondre aux besoins en constante évolution des patients et des populations. En se concentrant sur les soins de santé, Novartis propose un portefeuille diversifié de produits susceptibles de satisfaire ces besoins : médicaments innovants, soins ophtalmologiques, génériques peu coûteux, produits pharmaceutiques de consommation, vaccins et instruments de diagnostic. Novartis est le seul groupe à occuper une position de leader dans ces domaines. En 2010, Novartis a réalisé un chiffre d'affaires net des activités poursuivies s'élevant à USD 50,6 milliards et a investi environ USD 9,1 milliards (USD 8,1 milliards hors charges pour pertes de valeur et amortissements) dans la recherche et le développement. Basé à Bâle, en Suisse, le Groupe Novartis emploie quelque 119 000 collaborateurs plein temps et déploie ses activités dans plus de 140 pays à travers le monde. Pour plus d'informations, veuillez consulter notre site http://www.novartis.com.
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* Connu sous le nom Afinitor® (évérolimus) comprimés pour cette population de patients hors de Suisse. S'il obtient l'autorisation dans l'UE pour cette population de patients, il sera également commercialisé sous la marque Votubia®.
Références1. Nabbout R, et al. Early diagnosis of subependymal giant cell astrocytoma in children with tuberous sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:370-375.2. Medkour A, et al. Neonatal Subependymal Giant Cell Astrocytoma. Pediatr Neurosurg 2002;36:271-274.3. Votubia Swiss Prescribing Information. Novartis. May 2011.4. Krueger, et al. Everolimus for Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in Tuberous Sclerosis. New Eng J Med 2010;363:1801-11.5. Afinitor US Prescribing Information. http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/afinitor Consulté en mai 2011.6. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Tuberous Sclerosis Fact Sheet. Disponible sur http://www.ninds.nih.gov/disorders/tuberous_sclerosis/det Consulté en mai 2011.7. Inoki, et al. Tuberous sclerosis complex, implication from a rare genetic disease to common cancer treatment. HM Genetics, 2009; 18:R94-R100.8. Adriaensen ME, et al. Prevalence of subependymal giant cell tumors in patients with tuberous sclerosis and a review of the literature. Eur J Neurol 2009;16:691-6.9. Motzer, et. al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer 2010 Sep;116(18):4256-4265.10. Orphanet report Series."Prevalence of rare diseases: Bibliographic Data." Disponible sur http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_ consulté en mai 2011.
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